近日，东南大学梁高林课题组在自增强光动力肿瘤治疗方面取得新进展，这项工作提出了一种智能的“3A”凋亡放大组装（Apoptosis-Amplified Assembly）策略，设计了基于凋亡蛋白酶循环激活的多肽-卟啉分子Ac-DEVDD-TPP，实现了口腔鳞状细胞癌的自增强光动力治疗。该方法充足表现出了自放大策略的优势，通过凋亡扩增卟啉纳米纤维的组装，为今后设计分子药物及纳米药物提供了新思路。该研究成果近日发表在J. Am. Chem. Soc.2023, DOI: 10.1021/jacs.2c13189。

  作为一种颇有前景的新兴技术，光动力治疗相较于传统的手术治疗及化疗方式具有高空间选择性的优势。其原理是在激光的激发下，光敏剂可将氧气转化为活性氧（主要为单线态氧），以此来实现光动力杀伤效果。在光敏剂中，卟啉结构凭借良好的生物安全性和较深的生物组织穿透深度，被大范围的应用于科学研究中。但这些卟啉类结构水溶性较差，明显影响了其产生单线态氧的能力，进而影响光动力治疗的效果。因此，如何高效提高卟啉产生单线态氧的能力，是实现高效光动力治疗亟待解决的重要问题。

  目前，已经有多种提高卟啉类光敏剂分子水溶性的方法已经被提出。然而，这一些方法并没有明显地增强光敏剂的光动力效果。这些有限的光动力效果可能是由于卟啉的不规则组装引起的。原位纳米纤维自组装作为一种典型的有序堆叠方法，在近二十年来被大范围的应用于生物医学领域。所形成的卟啉纤维可以轻松又有效提升光敏剂的系间窜越能力，进而提高单线态氧的产生能力。因此，通过对卟啉类光敏剂进行修饰，使其自组装形成纳米纤维，可以高效提高产生单线态氧的能力，进而增强光动力效果。

  在国家自然科学基金和江苏省研究生科研与实践创新计划的资助下，东南大学梁高林课题组将光动力治疗与自放大策略进行结合，首次提出了设计并提出了一种“3A”策略（即：Apoptosis-Amplified Assembly，凋亡放大组装），设计了基于凋亡蛋白酶循环激活的智能多肽-卟啉分子Ac-DEVDD-TPP。如图1a所示，该分子包含两部分，即凋亡蛋白酶半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）的多肽底物DEVD和具有自组装以及光动力能力的苯基卟啉结构。这种结构可以在Caspase-3的作用下，生成D-TPP分子，实现自组装过程并增强光动力效果。Ac-DEVDD-TPP分子进入肿瘤细胞后，经光/药物诱导产生的Caspase-3识别并切割其底物序列DEVD生成D-TPP分子；D-TPP能够自组装形成D-TPP纳米纤维并聚集在线粒体周围；在激光照射下，D-TPP纳米纤维可产生更多的单线态氧、诱导细胞更深度凋亡、激活产生更多的半胱氨酸蛋白酶-3、以此来实现凋亡放大组装的进程（图1b）。这种循环放大机制大大增强了癌细胞的凋亡过程，实现了肿瘤的增强光动力治疗。研究中发现，Ac-DEVDD-TPP分子在促进口腔癌细胞凋亡的同时还能够激活细胞焦亡通路，实现口腔癌细胞的协同高效杀灭。下载化学加APP到你手机，更便利，更多收获。

  该工作系统研究了智能多肽-卟啉分子Ac-DEVDD-TPP的酶切响应性能、验证了产生的D-TPP分子的纤维组装能力与其更高的产生活性氧能力，并通过细胞实验详细的阐述了自放大光动力治疗作用。在添加了化疗药物顺铂之后，Ac-DEVDD-TPP呈现出了最佳的肿瘤光动力治疗效果。动物实验根据结果得出，该3A策略对口腔癌的皮下和原位模型具有明显地增强的光动力治疗效果。

  该研究成果近日发表在J. Am. Chem. Soc.2023, DOI: 10.1021/jacs.2c13189，文章第一作者是东南大学生物科学与医学工程学院博士生刘筱阳，唯一通讯作者是东南大学首席教授/生物电子学国家重点实验室副主任梁高林教授，东南大学为第一通讯单位。